LAB&LAJF

Adam Płaźnik

/

Nowe leki działające na układ glutaminianergiczny

Nie ulega wątpliwości, że odkrycie szybkiego efektu przeciwdepresyjnego ketaminy po jednorazowym podaniu, było najważniejszym odkryciem w psychiatrii i neuronauce w ostatnich latach. Stało się tak po długim okresie stagnacji w farmakoterapii zaburzeń afektywnych.

Ketamina i jej metabolity mają złożoną farmakologię. Blokada receptorów NMDA w mózgu przez ketaminę powoduje aktywację receptorów kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowego (receptorów AMPA), które z kolei modulują szereg dalszych szlaków sygnałowych w neuronach, wpływających na neurotransmisję w układzie limbicznym i korze mózgu. Te zmiany obejmują zwiększenie produkcji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), aktywację jego receptora TrkB, aktywację szlaku rapamycyny (mTOR) i wiele innych. Antagonizm NMDA zwiększa transmisję synaptyczną poprzez zwiększenie poziomu glutaminianu i czynników neurotroficznych, które pobudzają wzrost synaptyczny. Wyższe poziomy BDNF indukują wzrost neuronalnych dendrytów, zwiększają synaptoplastyczność, nasilają długotrwałe wzmocnienie synaptyczne, ostatecznie powodując poprawę objawów depresyjnych. Niedawno opracowano selektywne modulatory allosteryczne receptorów glutaminianowych. Te związki, działające poprzez bezpośrednie lub pośrednie hamowanie lub pobudzenie wyżej wspomnianych receptorów, budzą olbrzymie zainteresowanie. Obecnie prowadzonych jest ponad 30 badań klinicznych z ich udziałem. Najbliższe lata dadzą odpowiedź, czy dokona się prawdziwy przełom w leczeniu depresji. Celem opracowania jest przedstawienie najciekawszych badań przedklinicznych i klinicznych nad efektami ośrodkowymi ketaminy, ze zwróceniem szczególnej uwagi na te mechanizmy, które w bliskiej przyszłości mogą zaowocować nowymi sposobami farmakoterapii (np. rola ligandów dokomórkowego kanału prostowniczego prądu potasowego Kir 4.1 – inwardly rectifying potassium channel Kir 4.1).

Podsumowanie – 3 hipotezy efektu przeciw depresyjnego ketaminy.

Dokładniejsze wyjaśnienie w części I i II tego opracowania, strzałka w górę oznacza nasilenie procesu (np. aktywności receptorów), strzałka w dół – osłabienie.

1.Ketamina  >>>>>↓ rec. NMDA >>>>>>↑kw. Glutaminowego >>>>> ↑ aktywności nn PFC

2. Ketamina>>>>>↑ mTOR>>>>>> ↑ BDNG, ↑ eLF2 >>>>> ↑ synaptogenezy, ↑ LTP

3. Ketamina>>>>>> ↓ kanał Kirk4.1 w LhB>>>>> ↓ aktywności elektrofizjologicznej (salw aktywności)

  (↑ KirK4.1 na astrocytach>>>>> ↓ K>>>>> ↑ polaryzacji nn>>>>> ↑ salw aktywności w LhB)

Rozdział dotyczący perspektyw odkrycia nowych leków działających na układ glutaminianergiczny wypada rozpocząć od podsumowania najistotniejszych faktów dotyczących mechanizmów działania ketaminy, prekursora tej grupy leków.

Postuluje się, że w korze przedczołowej ketamina preferencyjnie blokuje receptory NMDA na hamujących interneuronach GABAergicznych, co z kolei zwiększa aktywność neuronów piramidowych. To zjawisko indukuje szybką i przejściową aktywację szlaku mTOR, a w konsekwencji wzrasta lokalna ekspresja białek synaptycznych (Arc, PSD-95, GluR1,i synapsyna I), zgodnie z czasem niezbędnym do indukcji nowych kolców dendrytycznych. Hamowanie mTOR za pomocą rapamycyny blokuje działanie ketaminy. Istotnym efektorem tego procesu jest BDNF. Według tej hipotezy, nasilenie uwalniania przez ketaminę kwasu glutaminowego zwiększa transmisję pobudzającą za pośrednictwem rec. AMPA, która zwiększa wydzielanie synaptyczne BDNF i aktywuje szlak mTORC. Badania wykazały, że nokauty mysie z polimorfizmem ludzkiego genu BDNF Val66Met wykazują niższe poziomy BDNF oraz upośledzoną synaptogenezę, co powoduje zniesienie efektu behawioralnego ketaminy.

Ketamina powoduje wzrost stężenia BDNF również w hipokampach. Mechanizm tego zjawiska jest prawdopodobnie związany z wpływem na podjednostkę GluN2B rec. NMDA. Delecja podj. GluN2B rec. NMDA w neuronach piramidowych w mPFC, poprzez manipulację ontogenetyczną, wywołała silne zachowanie antydepresyjno-podobne u myszy. Genetyczne usunięcie GluN2B z neuronów korowych u myszy 2BΔCtx z nokautem naśladuje wpływ ketaminy na tłumienie zachowań depresyjnych i zwiększoną częstotliwość potencjałów synaptycznych w neuronach piramidowych w warstwach II/III PFC. Ketamina gwałtownie i przejściowo zwiększała fosforylację szlaku mTOR, która jest zablokowana u myszy transgenicznych 2BΔCtx.

Przypuszcza się także, że w działaniu przeciwdepresyjnym ketaminy oprócz hamowania receptora NMDA, odhamowania interneuronów GABA, zwiększenia uwalniania glutaminianu, z efektem netto zwiększania transmisji glutaminergicznej przez rec. AMPA, ma także znaczenie konwersja do metabolitu hydroksynorketaminy (HNK). Izomery ketaminy różnią się efektami farmakologicznymi: (S)-ketamina ma większe powinowactwo do receptorów NMDA (esketamina wykazuje także silniejszy efekt kliniczny), natomiast (R)-ketamina działa silniej w modelach zachowań depresyjnych. Wspólnym efektem netto ketaminy i jej metabolitów (HNK) jest trwała aktywacja transmisji wzbudzającej za pomocą receptorów AMPA w obrębie mPFC, co skutkuje zwiększonym pobudzeniem obszarów podkorowych, wpływając tym samym na stres i nastrój. 24 godziny po podaniu 10 mg/kg (R) -ketaminy lub HNK, podstawowe uwalnianie glutaminianu mierzone metodą mikrodializy było znacznie zwiększone. Ketamina nie miała natomiast wpływu na wychwyt zwrotny kwasu glutaminowego, podobnie jak HNK. W tym samym punkcie czasowym myszy wykazywały poprawę zachowania w FST (forced swim test). W badaniach użyto oczyszczone synaptosomy z hipokampa uzyskane od myszy poddanych procedurze CMS (chronic mild stres). W innym badaniu, HNK podana w dawce aktywnej behawioralnie nie wpływała na wiązanie do rec. NMDA, implikując inne możliwe mechanizmy jej efektu psychotropowego.

Nowe leki działające na receptory

Ostatnio opracowano selektywne pozytywne modulatory allosteryczne receptorów dla kwasu glutaminowego (PAM), które wzmacniają funkcję receptora NMDA w obecności endogennych agonistów, bez negatywnych skutków wynikających z ich wewnętrznej aktywności (NMDAR PAM). Biorąc pod uwagę, że dysfunkcja glutaminianergiczna odgrywa kluczową rolę w omawianych zaburzeniach psychiatrycznych, związki mające na celu aktywację lub hamowanie wyżej wspomnianych receptorów lub pośrednie modulowanie ich funkcji, są przedmiotem dużego zainteresowania badawczego.

Memantyna (1-amino-3,5-dimetyloadamantan) to niekompetetywny o słabym powinowactwa antagonista receptora NMDA, obecnie stosowany w leczeniu choroby Alzheimera. Wstępne obserwacje kliniczne donoszą o korzystnym działaniu memantyny na stabilizację nastroju w opornym na leczenie zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, prawdopodobnie poprzez blokowanie zjawiska sensytyzacji receptorów dopaminergicznych D2, za pośrednictwem receptora NMDA. Jednakże inni wykazali, że monoterapia memantyną przez 8 tygodni nie była skuteczna w leczeniu MDD. Natomiast w badaniach przedklinicznych memantyna powodowała wzrost poziomu BDNF i receptora trkB w korze limbicznej mózgu szczura.

Dekstrometomorfan hamujący kaszel jest niekonkurencyjnym, nieselektywnym antagonistą rec. NMDA, który podziela niektóre właściwości antydepresyjne ketaminy. Działanie antydepresyjne dextrometorfanu zależy również od rec. AMPA. Do tej pory w żadnym z kontrolowanych badań nie zbadano efektu dextrometorfanu zastosowanego jako monoterapia w leczeniu depresji.

Lanicemina (wcześniej znana jako AZD6765) ma szybkie działanie antydepresyjne. Jest antagonistą receptorów NMDA o umiarkowanym poziomie aktywności, o niskim powinowactwie. Wstępne badanie 22 osób z lekooporną depresją (TRD) wykazało, że pojedynczy wlew laniceminy (150 mg) był bardziej skuteczny niż placebo. Działanie antydepresyjne laniceminy wystąpiło w ciągu 80 minut od jednorazowego podania i trwało około 2 godzin, przy czym nie stwierdzono objawów dysocjacyjnych. Jednak lanicemina nie osiągnęła punktów końcowych badania fazy II, a jej rozwój został przerwany przez AstraZeneca w 2013 r.

Mechanizm działania specyficznych dla podjednostki NR2B antagonistów NMDA jest uważany za podobny do mechanizmu działania ketaminy. Traxoprodil (CP-101,606) jest nieselektywnym, specyficznym dla NR2B antagonistą NMDAR, z pewnym działaniem na receptory sigma. W randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo próbie na 30 pacjentach z TRD, monoterapia z CP-101,606 wykazała istotne działanie antydepresyjne, o czym świadczyło 50% obniżenie punktacji HAM-D w 5 dniu terapii. Jednak podczas badania wystąpiły działania dysocjacyjne, co wymagało zarówno zmniejszenia dawki, jak i wolniejszego wlewu. To badanie podkreśla, że antagoniści NR2B mogą mieć istotne działania niepożądane. Rozwój tego leku został wstrzymany z powodu dużej częstości występowania wydłużenia odstępu QTc w EKG i ryzyka arytmii serca.

Modulatory rec. NMDA i/lub miejsca glicynowego

D-cykloseryna (DCS) jest częściowym agonistą receptorów NMDAR zawierających podjednostki GluN2A i GluN2B oraz pełnym agonistą w podjednostkach GluN2C i GluN2D. W badaniu otwartym badano DCS jako środek wspomagający po jednorazowym wlewie ketaminy u 12 pacjentów z depresją dwubiegunową. Objawy depresyjne poprawiły się do 8 tygodnia, a duży efekt zaobserwowano już 1-go dnia. W niedawnej metaanalizie, w której wykorzystano dane z wyżej wymienionych badań, DCS powiązano z ostrą reakcją antydepresyjną po zastosowaniu leku w dużych dawkach (1000 mg), ale nie w małych (250 mg).

Rapastinel (GLYX-13) jest częściowym agonistą funkcjonalnym podobnym do glicyny-B. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że GLYX-13 wykazuje szybkie działanie antydepresyjne bez efektów dysocjacyjnych i uspokajających ketaminy. Proponowane mechanizmy działania tego leku obejmują bezpośrednią modulację receptorów NMDA zawierających NR2B, poprawę długoterminowego wzmocnienia synaptycznego w hipokampach oraz wzmocnienie egzocytozy BDNF za pomocą napięcio-zależnych kanałów wapniowych i sygnalizacji TrkB, jak również za pomocą ścieżki mTOR. Osoby, które otrzymały 5 lub 10 mg/kg i.v. GLYX-13, miały znamiennie obniżoną punktację HAM-D w porównaniu z placebo. Po siódmym dniu od podania działanie antydepresyjne zanikało. Ze względu na obiecujące wstępne ustalenia, GLYX-13 otrzymał od FDA zgodę na szybką ścieżkę rejestracji w celu stosowania w leczeniu wspomagającym MDD. Prowadzone są liczne badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności GLYX-13 w monoterapii lub leczeniu wspomagającego u osób z MDD, lub zagrożonych dużym ryzykiem prób samobójczych.

Apimostinel (NRX-1074), analog rapastinelu o tym samym mechanizmie działania, ale o znacznie poprawionej sile działania, był badany w ostatnich latach. W marcu 2019 r. Allergan ogłosił, że rapastinel nie różni się od placebo w trakcie badań fazy III, w leczeniu MDD. Jego rozwój został zaniechany.

Sarkozyna jest inhibitorem transportera-1 glicyny. Jej mechanizm działania jest uważany za zależny od modulacji rec. NMDA, choć brak jest badań potwierdzających tę hipotezę. W 6-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym z użyciem citalopramu u 40 pacjentów z MDD, podanie sarkozyny wiązało się z wyższymi wskaźnikami remisji i odpowiedzi niż po samym citalopramie, ocenianym przez HAM-D i inne skale ocen depresji.

AV-101 jest nowym lekiem, który przekracza barierę krew/mózg, gdzie jest przekształcany w kwas 7-Chlorokynurenowy, silny i wysoce selektywny, konkurencyjny antagonista miejsca wiązania glicyny w receptorach NMDA. W dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym analizowana jest skuteczności i bezpieczeństwa AV-101, addytywnie stosowanego u 180 pacjentów z TRD. Pacjenci otrzymują jednocześnie albo selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, albo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Badanie jest w toku. W 2019 r. badanie kliniczne II fazy wykazało jednak brak efektów w przypadku poważnych zaburzeń depresyjnych.

Fuoksetyna, podana w nieaktywnej dawce (badanie przedkliniczne – FST), wykazywała pozytywny efekt w przypadku jednoczesnego stosowania z aminoadamantanami, takimi jak amantadyna i memantyna, co sugeruje, że połączenie tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych i antagonistów NMDA może wywoływać wzmocnione działanie przeciwdepresyjne. To założenie może mieć szczególne znaczenie dla leczenia TRD.

Leki działające na receptory metabotropowe dla glutaminianu

Na poziomie synaptycznym zarówno sygnalizacja BDNF/TrkB, jak i szlak mTOR, okazały się kluczowe dla antydepresyjnego działania antagonistów receptorów mGluR2/3 dla kwasu glutaminowego. Uważa się, że antagoniści rec. mGluR2/3 zwiększają poziomy kwasu glutaminowego w synapsach, tym samym zwiększając szybkość transmisji i pobudzenia receptorów AMPA. Stwierdzono także, że działanie negatywnych modulatorów allosterycznych mGluR5 (NAM) nie zależy od aktywacji receptorów TrkB lub mTOR, co sugeruje, że środki te działają poprzez mechanizmy różne od ketaminy.

Potencjalne działanie przeciwdepresyjne basimglurantu mGluR5 NAM (negatywny allosteryczny modulator) badano w 9-tygodniowym, 2 faza, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 333 pacjentów z TRD. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w punktacji MADRS pomiędzy 3 ramionami terapeutycznymi (placebo, basimglurant 0,5 mg lub basimglurant 1,5 mg).

Podobny brak efektu wystąpił po podaniu JNJ40411813, nowym mGluR2 PAM; oraz RO4995819 – antagonista mGluR2/mGluR3 i ujemny modulator allosteryczny.

Inne modulatory glutaminianergiczne

Profil farmakologiczny riluzolu obejmuje hamowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych w neuronach. Wywiera również szereg efektów na układ glutaminergiczny, takich jak zwiększenie ruchu synaptycznego receptorów AMPA, stymulowanie syntezy czynników neurotroficznych, zwiększenie synaptycznego wychwytu kwasu glutaminowego i hamowanie zaburzeń metabolizmu w komórkach glejowych. Riluzol, który jest zatwierdzony do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego, był również stosowany w leczeniu zarówno opornych zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, jak i depresji. Wstępne wyniki stosowania riluzolu w TRD były obiecujące, niestety wiele późniejszych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań wykazało, że odpowiedź na ten środek nie różniła się od placebo.

Wiadomo, że diazoksyd (aktywator kanałów potasowych wywołujący miejscową relaksację mięśni gładkich poprzez zwiększanie przepuszczalności błony komórkowej dla jonów K+) nasila wychwyt zwrotny glutaminianu ze szczeliny synaptycznej poprzez aktywację kanałów potasowych ATP-zależnych i transportera aminokwasów-2, który występuje głównie w astrocytach i jest odpowiedzialny za 90% wychwytu glutaminianu w szczelinie synaptycznej (jest jednym z głównych systemów transportujących glutaminian). Jednakże, ostatnio 2 faza randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z użyciem diazoksydu w TRD, została wstrzymana z powodu poważnych działań niepożądanych i nietolerancji.