LAB & LAJF

Adam Płaźnik

͢

Całe generacje naukowców i lekarzy dobrze żyły i żyją zajmując się problematyką alkoholizmu. Zarówno od strony neurobiologicznych podstaw uzależnienia, jak i jego leczenia, niewiele dzieje się od lat, a może nawet dekad. Więcej pożytku z tych badań mają nauki podstawowe, odkrywając przy „okazji” badania działania alkoholu różne mechanizmy regulujące czynność mózgu. Na przykład, blokowanie przez alkohol w mechanizmie GABAergicznym kory czołowej i odhamowanie aktywności jąder limbicznych, pozwoliło na poznanie ich roli w emocjach i procesach afektywnych.

Nieustannie trwają próby przełamania choćby w najmniejszym stopniu tego impasu. Ostatnio pojawiła się jaskółka przełomu pod postacią artykułu zatytułowanego: A cortical-brainstem circiut predicts and governs compulsive alcohol drinking, autorstwa Cody. A. Sicilliano i wsp. (Science 366, 1008-1012, 2019). Po wielu latach kręcenia się w koło, wymieniona praca proponuje i dokumentuje nową koncepcję mechanizmu kompulsywnego picia alkoholu. Jest całkowicie nowatorskim spojrzeniem na tę problematykę i chociażby z tego względu zasługuje na staranniejsze przyjrzenie się, co niniejszym proponuję. Oczywiście, każdy może sięgnąć po tę pracę. Jednak należy pamiętać, że artykuły w czasopismach z najwyższego percentyla czasopism naukowych są napisane niezwykle zwięźle i bardzo specjalistycznym językiem, stąd są trudne do czytania dla przyjemności. Dlatego postanowiłem przybliżać niektóre artykuły mogące zainteresować czytelników Psychiatry, przepuszczając je przez sita mojej coraz bardziej słabnącej pamięci i doświadczenia. A więc zaczynajmy.

Punktem wyjścia publikacji było stwierdzenie, że mimo powszechnej ekspozycji na alkohol, tylko niewielki procent ludzi zapada na chorobę alkoholową. Autorzy postanowili stworzyć model kompulsywnego picia alkoholu, zdefiniowanego jako kontynuowanie picia w obliczu negatywnych konsekwencji, a następnie zbadać rolę obwodu kora przedczołowa – jądro grzbietowe szwu, w pniu mózgu. Szukali indywidualnych różnic w aktywności tego obwodu nerwowego, jako ewentualnego źródła kompulsywnego picia alkoholu.

Opracowali na myszach model upijania się (“binge-induced compulsion task”), aby ocenić, w jaki sposób predyspozycja współdziała z doświadczeniem, tworząc kompulsywne picie. Myszki najpierw uczono instrumentalnego picia roztworu sacharozy w klatkach Skindera (reakcja na bodziec dźwiękowy informujący o dostępie do poidełka). Następnie uczono myszki pić roztwór alkoholu (15%), ze wzrastającą koncentracją chininy (wykorzystywano jej bardzo gorzki smak jako bodziec awersyjny). Podczas „binge drinking”, od 6 do 19 dnia, myszki miały swobodny dostęp i możliwość wyboru czystej wody lub roztworu alkoholu. Stwierdzono bardzo duże różnice indywidualne między myszkami w preferencyjnym piciu alkoholu. Ten fakt pozwolił na podzielenie całej populacji myszek na 3 grupy, w tym grupę „low drinkers” z niskim poziomem spożycia alkoholu niezależnie, czy czystego, czy skażonego chininą, „high drinkers” myszy, które piły dużo alkoholu, ale reagowały na awersyjne działanie chininy oraz „compulsive drinkers”, myszy dużo pijące bez reakcji na efekt chininy. Kolejno, zbadano czy taka reakcja myszy „kompulsywnych” dotyczy wyłącznie efektu chininy. Okazało się, że myszy „kompulsywne” nie reagowały także na awersyjne działania szoku elektrycznego stosowanego do łapek, ochoczo popijając kolejnego drinka!

Następnie przystąpiono do analizy indywidualnie zależnych zmian w aktywności szlaku kora przedczołowa – jądro grzbietowe szwu (JGS), w opisanych grupach zwierząt. Zastosowano metody lokalnej infekcji do kory przedczołowej i JGS wektorów wirusowych przenoszących transkrypt fluoroscencyjny, umożliwiający śledzenie, przy pomocy zaimplantowanego do mózgu mikroendoskopu, lokalnych prądów wapniowych w neuronach jako markera aktywności neuronów. Zastosowano także opisane przeze mnie już wielokrotnie techniki optogenetyczne umożliwiające pobudzenie lub hamowanie miejscowych populacji neuronów, w badanych strukturach.

W tym miejscu jest niezbędna dygresja. Dlaczego wybrano korę przedczołową i JGS do analiz? Otóż skumulowana od dziesięcioleci wiedza z badań przedklinicznych zaświadcza, że kora przedczołowa jest miejscem gdzie dochodzi z jednej strony do integracji, przetworzenia i kognicji bodźców związanych ze wzmocnieniem pozytywnym (przekazywanych przez szlak dopaminergiczny z jąder brzusznej nakrywki (VTA) i uwalnianą w jądrach półleżących dopaminę), z drugiej strony integruje, przetwarza i rozpoznaje bodźce awersyjne, przekazywane, między innymi, drogą przez JGS. Jest więc zrozumiałe, dlaczego zainteresowano się drogą kora przedczołowa – JGS. Postawiono hipotezę roboczą, wedle której funkcjonalny deficyt aktywności szlaku kora przedczołowa – JGS zaburza przekazywanie i analizę informacji awersyjnej związanej ze spożyciem alkoholu przez korę mózgu i dlatego może być przyczyną kompulsywnego jego picia. A teraz kluczowe wyniki badań.

Okazało się, że podczas pierwszej ekspozycji na alkohol, w grupie myszek kompulsywnie pijących, obserwowano znacznie silniejsze hamowanie aktywności szlaku kora przedczołowa – JGS, niż w grupie myszek słabo pijących. Co więcej, okazało się także, że ten efekt pozwalał na przewidywanie rozwoju picia kompulsywnego w dalszych etapach eksperymentu. Stwierdzono także, że sprzężone z reakcją lizania poidełka optogenetyczne hamowanie drogi kora przedczołowa – JGS powodowało, że myszki konsumowały alkohol z coraz wyższą koncentracją chininy! Podobnie, hamujący efekt sprzężonego z lizaniem poidełka szoku elektrycznego do łapek był znoszony przez hamowanie badanego szlaku neuronalnego. Autorzy przeprowadzili dodatkowo test reakcji na bodziec bólowy (reakcja na zanurzenie ogonka myszy do wody o temperaturze 500C). Okazało się, że optogenetyczne hamowanie aktywności szlaku kora – JGD wydłużało latencję reakcji awersyjnej (unikania bodźca) myszek. 

W konkluzji autorzy stwierdzają, że optogenetyczne hamowanie opisanego szlaku blokuje przewodzenie awersyjnej informacji z JGS do kory przedczołowej, uniemożliwiającej właściwą analizę i kognicję bodźca awersyjnego. W końcu, autorzy pracy przeprowadzili eksperyment z optogenetycznym pobudzaniem drogi kora przedczołowa – JGS. Optogenetyczna stymulacja prowadziła do wywołania reakcji podobnej do bodźca awersyjnego, hamując lizanie poidełka związanego z konsumpcją alkoholu. Natomiast picie samej wody nie było zaburzone. Opisane badania potwierdzają hipotezę wyjściową, wedle której funkcjonalny deficyt aktywności szlaku kora przedczołowa – JGS (np. uwarunkowany genetycznie lub epigenetycznie) zaburza przekazywanie i analizę informacji awersyjnej związanej ze spożyciem alkoholu i dlatego jest źródłem kompulsywnego jego picia. I wszystko jasne, tylko niech ktoś powtórzy i potwierdzi te badania!

Dodaj komentarz