LAB&LAJF

Adam Płaźnik

/

Nie ulega wątpliwości, że odkrycie szybkiego efektu przeciwdepresyjnego ketaminy po jej jednorazowym podaniu było najważniejszym odkryciem w psychiatrii i neuronauce w ostatnich latach. Stało się tak po długim okresie stagnacji w farmakoterapii zaburzeń afektywnych. Nic więc dziwnego, że piśmiennictwo naukowe na ten temat jest bardzo bogate. Z tego względu postanowiłem dokładniej przestudiować literaturę na temat roli układu glutaminianergicznego w zaburzeniach afektywnych.

Ze względu na rozmiar tematu opracowanie składa się z trzech części, w pierwszej omówię wyniki niektórych klinicznych badań neuroobrazowych, w drugiej nowe fakty dotyczące działania ketaminy, a w trzeciej skoncentruję się na perspektywach odkrycia nowych leków przeciwdepresyjnych, działających na układ glutaminianergiczny mózgu.

(I) Badania neuroobrazowe

Badania neuroobrazowe są najbardziej interesujące z klinicznego punktu widzenia i pozwalają na bezpośrednie wnioskowanie odnośnie patomechanizmów zaburzeń psychicznych oraz efektów leków psychotropowych. Są jednak trudne do wykonania i nie są pozbawione wielu słabości, np. niska rozdzielczość obrazów, niewystarczająca specyficzność, i wymagają zaawansowanych technologii. Pomimo tego są nadzieją na postęp wiedzy w psychiatrii. Do tego celu stosuje się najczęściej 3 rodzaje technik badawczych. Na wstępie warto podkreślić, że wiele prac dotyczy tego tematu, ale szczególnie jedno z nowszych opracowań zasługuje na uwagę (Cheng-Ta Li i wsp., Glutamatergicdysfunction and glutamatergiccompounds for major psychiatricdisorders; evidence from clinical neuroimaging studies. Frontiers in Psychiatry, 2019. vol. 9, 1-10, article 767, doi: 10.3389/fpsyt.2018.00767). (Reszta piśmiennictwa u autora).

Pierwszą metodą jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS), kolejną pozytonowa tomografia emisyjna (PET i SPECT), a następnie przezczaszkowa stymulacja magnetyczna ze sparowanym impulsem (ppTMS). Wszystkie te metody pozwalają na badanie aktywności układu glutaminianergicznego mózgu (zwykle wspólnie dla glutaminy i kwasu glutaminowego). MRS analizuje sygnały uzyskane z protonów wodoru (lub innych jąder, w tym węgla i azotu), wzbudzonych przez bardzo silne pole magnetyczne, tzn. sygnałów rezonansowych określonych jąder atomów, na tle całego widma rezonansu magnetycznego. Zaawansowana analiza widma spektralnego pozwala na otrzymanie informacji o koncentracji badanych związków w wybranych miejscach mózgu, np. koncentracja kwasu glutaminowego i glutaminy.

PET i SPECT umożliwia pomiar koncentracji związków w mózgu poprzez wykrywanie promieniowania gamma pochodzącego z anihilacji między elektronami i pozytonami, emitowanego z podanych radionuklidów. Na przykład, opracowano wiele radioligandów w celu skutecznego obrazowania różnych podtypów receptorów NMDA i mGluR, in vivo. Jednym z najczęściej stosowanych radionuklidów jest jednak mniej selektywnie działająca 18F-fluorodeoksyglukoza (18F-FDG), stosowana do pomiaru wewnątrzkomórkowego wychwytu glukozy. Intensywność metabolizmu tego izotopu jest bardzo dobrą miarą miejscowej aktywności neuronalnej i koreluje wprost z poziomem kwasu glutaminowego, neuroprzekaźnika produkowanego z glukozy i najsilniej pobudzającego czynność mózgu związaną z konsumpcją energii. Wykazano na przykład, że wzrost wychwytu glukozy przez ketaminę u pacjentów z depresją silnie koreluje ze spadkiem wiązania liganda rec. mGluR5 w badanych rejonach mózgu.

ppTMS to nieinwazyjna technika stosowana do pomiaru zahamowania lub pobudzenia korowego u ludzi. Badane są potencjały wywołane, najczęściej w korze motorycznej, silnym impulsem pola magnetycznego, poprzedzanym przez impuls słabszy, podprogowy. Wynikające z tego ułatwienie przebiegu i nasilenie potencjału wywołanego zostało uznane za mediowane głównie przez przekaźnictwo glutaminianergiczne między innymi dlatego, że antagonista kwasu glutaminowego, riluzol, selektywnie blokował to zjawisko, bez wpływu na spontaniczne hamowanie korowe. ppTMS, w odróżnieniu od innych technik neuroobrazowania, bada funkcjonalną aktywność lokalnego unerwienia glutaminergicznego, a nie zmiany w ekspresji np. receptorów dla kwasu glutaminowego.

Uzasadnieniem do przeprowadzenia badań neuroobrazowych były wcześniej wykonane badania genetyczne nad rolą układu glutaminianergicznego. W zaburzeniu dwubiegunowym (BD), w badaniach post mortem, stwierdzono spadek ekspresji różnych podjednostek rec. NMDA, AMPA i kainowych dla kwasu glutaminowego, w korze przedczołowej i korze skroniowej. Badania genetyczne GWAS – Genome-Wide Association Study, badaniach asocjacyjnych całego genomu oraz SNP (polimorfizm pojedynczego nukleotydu), również wskazują na związek przekaźnictwa glutaminergicznego z objawami zaburzenia dwubiegunowego i dużej depresji. Badania pośmiertne wykazały na przykład, że ekspresja receptorów mGluR2/3 w korze czołowej mózgowej była znacznie zmniejszona u pacjentów z dużą depresją (MDD). Podobnie, ekspresja podjednostki NR2 receptora NMDA w korze przedczołowej była zmniejszona u pacjentów z MDD. Metaanaliza 3 dużych badań typu GWAS wykazała silną asocjację genów związanych z układem glutaminianergicznym z objawami MDD.

Badania neuroobrazowe w BD i MDD są prowadzone od wielu już w lat. Deficyty objętości istoty szarej w MDD, w badaniach morfometrycznych opartych na wokselach (VBM), stwierdzono między innymi w obszarach czołowo-skroniowych, przedniej części obręczy i zakręcie potylicznym. Spadek objętości obszarów czołowych został uznany za najczęstszy symptom manifestujący nieprawidłowości anatomiczne w MDD. Zmiany w aktywności kory przedczołowej obejmują pole Brodmanna (część przedniej kory zakrętu obręczy), korę przedczołową, środkową korę przedczołową, grzbietowo-boczną korę przedczołową i inne obszary kory przedczołowej. W okresie remisji, po leczeniu antydepresyjnym pacjentów, nadal występowało zmniejszenie objętości istoty szarej w przedniej części grzbietowej wyspy, zakręcie obręczy i zakręcie czołowym przednim. Metaanaliza badań nad zmianami w aktywności mózgu potwierdziła znaczny spadek aktywności w obrębie przedniego zakrętu kory obręczy i aktywację kory wyspowej, po terapii przeciwdepresyjnej.

Znacznie mniej badań neuroobrazowych wykonano pod kątem zmian w aktywności układu glutaminianergicznego. Badania 1H-MRS u pacjentów z MDD ujawniły obniżone poziomy kwasu glutaminowego i glutaminy w grzbietowo-bocznej części kory przedczołowej oraz zwiększone poziomy kwasu glutaminowego w korze potylicznej. Dalsze analizy dostarczyły niejednoznaczne wyniki dotyczące poziomu kwasu glutaminowego i jego zmian pod wpływem leczenia litem, w BD i MDD. Z kolei użycie ketaminy w BD pokazało, że metabolizm glukozy w mózgu zmienia się w prawym brzusznym prążkowiu i te zmiany są istotnie skorelowane z poprawą objawów depresji. Metaanaliza badań 1H-MRS wykazała, że obniżone poziomy kwasu glutaminowego i glutaminy (w wartościach bezwzględnych) w korze przedczołowej, były skorelowane z wynikami leczenia (tj. liczbą nieudanych terapii przeciwdepresyjnych). Przypadki depresji opornej na leczenie charakteryzowały się niższymi poziomami tego neuroprzekaźnika. Dożylnie podawana ketamina w niskiej dawce (0,2–0,5 mg/kg) odwracała zaburzenia aktywności kory przedczołowej już w ciągu pierwszej godziny od podania. W tym badaniu (PET) podano 18F-FDG przed i po dożylnym wstrzyknięciu 0,5 mg/kg lub 0,2 mg/kg ketaminy i placebo. Stwierdzono, że aktywność kory przedczołowej wzrosła tylko w grupach, którym podano niską dawkę ketaminy, a jej pobudzenie było skorelowana ze spadkiem aktywności jąder limbicznych w ciele migdałowatym i hipokampie. Z kolei, u nieleczonych depresyjnych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym osłabieniu uległ parametr ICF [ppTMS – ICF – intracorticalfacilitation – ułatwienie przewodnictwa korowego), w obustronnych korach ruchowych, co sugeruje, że pacjenci z bardziej upośledzoną neurotransmisją glutaminianergiczną w obszarach korowych mogą słabiej reagować na terapię.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że większość opisanych wyników badań neuroobrazowych wskazuje na związek zmian w czynności układu glutaminianergicznego mózgu ze stanem klinicznym pacjentów z BD lub MDD, a także z efektami ketaminy. Sumując, większość tych danych dokumentuje spadek aktywności tego układu neuroprzekaźnikowego w depresji, przede wszystkim w obszarze kory czołowej mózgu.

/